Sean Penn se je rodil leta 1960 v Santa Monici v zvezni državi Kalifornija. Že pri 14 letih je začel televizijsko kariero s kratkim nastopom v epizodi serije Hišica v Preriji, ki jo je režiral njegov oče Leo Penn. Debitantski filmski nastop je sledil leta 1981 v drami Taps, kjer je zaigral poleg Toma Cruisa.

Pozornost medijev je dobil že, ko se je leta 1985 poročil s pevko Madonno. Njun zakon je trajal štiri leta, v tem času pa je bolj kot po vlogah v filmih postal znan po agresivnosti do paparacev, s čimer si je leta 1987 prislužil 34 dni zapora.

Kritiške pohvale so mu prinesle vloge v filmu Žrtve vojne (1989) in kriminalnih dramah Stanje milosti (1990) ter Carlitov zakon (1993), nato pa so ga za nastop v Zadnjem sprehodu (1995) prvič nominirali za oskarja. Le-tega je sicer dobil za vlogi v filmu Skrivnostna reka (2003) in biografskem filmu Milk (2008) Gusa Van Santa, kjer je upodobil gejevskega aktivista Harveya Milka.

Njegov scenaristični in režijski prvenec je bil leta 1991 s filmom The Indian Runner, sledil pa mu je Varuh prehoda, za katerega je napisal scenarij, ga režiral in produciral, v njem pa je nastopil tudi Jack Nicholson. Kritiki so pohvalili tudi dramo Zaobljuba (2001), posneto po knjižni uspešnici Friedricha Durrenmatta, ki jo je režiral Penn. Za zlato palmo na festivalu v Cannesu se je potegoval s filmom The Last Face, kjer je v vodilni vlogi nastopilo njegovo nekdanje dekle Charlize Theron.

Penn je tudi aktivist, ki je med drugim odločno nastopil proti politiki Georgea W. Busha in Donalda Trumpa označil za “sovražnika človeštva”, podprl istospolne poroke in ustvaril fundacijo, ki je pomagala žrtvam potresa na Haitiju leta 2010. Leta 2012 so mu tako na nagradah ameriških kritikov (Critics’ Choice Awards) podelili nagrado za humanitarno delo na Haitiju. Kot živa filmska legenda pa je leta 2015 prejel častno francosko filmsko nagrado cezar, ki jo podeljuje Francoska filmska akademija.

Ameriški reviji Rolling Stone je razkril, da se je v oktobru leta 2015 srečal z mehiškim kraljem preprodaje droge El Chapom, ki je tri mesece prej pobegnil iz zapora. Guzman je iskal nekoga, ki bi po njegovem življenju posnel film.

Leta 2018 je izdal knjižni prvenec z naslovom Bob Honey Who Just Do Stuff. Delo je razširjena verzija zvočne knjige iz leta 2016, ki jo je Penn napisal pod psevdonimom Pappy Pariah in zanjo prispeval tudi svoj glas. Protagonist romana je Bob Honey, moški številnih odlik – strokovnjak za kanalizacije in prekupčevalec pirotehnike ter s strani skrivnostne vladne tajne službe najeti morilec.

Po poročanju televizije CNN se je Penn konec julija poročil s tri desetletja mlajšo igralko Leilo George. Na “covid poroki” ju je kar preko Zooma poročil okrožni pooblaščenec.